研究内容

1. 生理活性物質の効率的な合成を目指した方法論の開発

ポストゲノム時代の到来を迎え、タンパク質をはじめとするキラルな標的分子を特異的に制御する生理活性物質の開発が求められています。私達の研究室では、有用なキラル分子群を効率的に合成するための方法論として、触媒的不斉反応の開発に取り組んでいます。

1) 触媒的不斉反応の開発

様々な不斉反応へと展開可能な触媒システムを開発するためには、新しいコンセプトに基づく触媒反応の開発が重要です。私達は、パラジウムやニッケルなどの遷移金属のソフトな性質に着目し、新規な遷移金属錯体触媒や反応の開発を行っています。これらの遷移金属触媒は、水やアルコール溶媒中において、カルボニル化合物からキラルエノラートを発生させることができ、温和な条件下、様々な不斉反応を実現することができます。これまでに、不斉炭素−炭素結合形成反応、不斉フッ素化反応及び不斉カスケード反応などの開発を実現しており、多彩なキラル分子群の供給に成功しています。

2) 生理活性物質の触媒的不斉合成

新しい不斉反応を開発することで、医薬をはじめとする生理活性物質の不斉合成を効率化することができます。これまでに、抗凝血薬、脳卒中治療薬やグルタミン酸受容体アゴニストなどの触媒的不斉合成法を確立しています。

3) 新規トリフルオロメチル化反応の開発

フッ素の特異な性質を利用して、有機分子の機能を向上または改変させる試みは、現在、幅広い分野で行われています。しかしながら、有機分子骨格にフッ素を直截導入するためのフッ素化あるいはトリフルオロメチル化反応は、まだまだ多くの課題が残されています。当研究室ではこれまで、パラジウムやニッケル触媒を用いた不斉フッ素化反応の開 発に取り組んできました。現在は求電子的なトリフルオロメチル化試薬(Togni試薬)を用いた新規反応開発に精力的に取り組んでおり、最近、インドール類やオレフィン類のトリフルオロメチル化反応の開発に成功しています。

2. 生物学研究を志向した有機合成化学研究 → 天然物や生体分子を基盤とした新規分子の設計・合成・生物活性評価

当研究室では、生物学的研究・ケミカルバイオロジーに“使える”ユニークな生物活性を有する化合物の創製を目指しています。天然有機化合物や生体分子そのものにも、特徴的な生物活性がありますが、我々はその欠点を克服するよう“分子を設計”し、新たな機能を分子に付与することを考えています。また生物活性としては、主にタンパク質の翻訳後修飾の制御に着目し、化合物の構造やコンホメーションと生物活性との関係性解明、さらに細胞内での挙動、タンパク質結合選択性などにも興味をもって研究を展開しています。開発した分子が創薬研究や構造生物学研究に利用できるものになることを夢見て、日夜研究に取り組んでいます。

1) タンパク質リン酸化関連酵素の活性調節分子の創製

タンパク質リン酸化は、細胞内情報伝達に深く関わる重要なタンパク質翻訳後修飾の1つです。これまでに多くのタンパク質リン酸化制御分子が開発されてきましたが、500種類以上あるリン酸化酵素、100種類以上ある脱リン酸化酵素それぞれに対する特異的で使える活性調節分子は未だそれほど多く存在しません。私達は、タンパク質リン酸化酵素の1つであるプロテインキナーゼCやタンパク質脱リン酸化酵素のファミリーである両特異性プロテインホスファターゼに着目し、これらの活性制御分子の開発に取り組んでいます。これまでに、プロテインキナーゼCの活性調節分子として、生理的リガンドであるジアシルグリセロールを元に設計したIB誘導体や、両特異性ホスファターゼの阻害剤として天然物RK-682を元に細胞膜透過性や酵素選択性を改善したRE誘導体などを開発してきました。

2) 脂質マイクロドメインの機能・実態解明を目指したガングリオシドアナログ創製

ガングリオシドはシアル酸を含む糖脂質であり、主に細胞膜上の“マイクロドメイン”で様々な生物現象に関わっていると考えられています。私達は、ガングリオシドの糖鎖構造が分解を受ける“欠点”に着目し、これを克服する代謝安定型アナログの開発を通して、“マイクロドメイン”研究に貢献することを目指しています。分解を受けるシアル酸のグリコシド結合(O-シアロシド結合)をC-シアロシド結合に置き換え、さらに天然型の特徴をきちんと再現するアナログ開発を目指しています。これまでに、CF2基で連結されたガングリオシドGM4アナログの合成に成功し、その生物機能を一部明らかにすることに成功しました。

3) 構造活性相関研究を志向した天然物合成研究:新規分子群の創製を目指す合成研究

私達は、ユニークな生物活性を有する天然有機化合物Physalin類やSpectomycin B1などの全合成研究に取り組んでいます。特にこれらの構造活性相関研究に適した合成法の開発を目指して、研究を展開しています。これまでに、Physalin類に関しては、複雑なDEFGH環部の合成に成功しています。

4) Chaetocinを基盤とするケミカルバイオロジー

4-1) ヒストンメチル化酵素阻害剤

Chaetocinは、エピゲノム制御を司るヒストンメチル化酵素を阻害することが報告されて以来、注目を集めている天然アルカロイドです。本化合物は、エピジチアジケトピペラジンを有する四環性骨格が四級炭素を介して二量化した複雑な構造を有していますが、私達は世界に先駆けてchaetocinの全合成を達成することができました。また、全合成スキームを基盤に、chaetocinの構造活性相関について検討を行った結果、ヒストンメチル化酵素阻害活性には硫黄官能基が重要な役割を果たすことを明らかにしています。現在、より有用なヒストンメチル化酵素阻害剤の創製を目指し、更なる構造展開を行っています。

4-2) アポトーシス誘導剤

細胞レベルでの活性を探る過程で、chaetocinの光学異性体がヒストンメチル化酵素阻害とは異なる作用で天然物を上回るアポトーシス誘導活性を示すことが明らかになりました。そこでその作用機序解明を進めたところ、既存の抗癌剤とは異なるメカニズムでアポトーシスを誘導していることが明らかになりました。現在さらなる構造展開を通して、ヒストンメチル化酵素阻害活性の分離と新しいタイプの抗癌剤としての応用を目指しています。

3. 新規細胞死制御剤の開発と作用機序解明

私たちの身体を構成する細胞は、分化や増殖を行い生体のホメオスタシスを維持しています。一方で近年、受動的な現象と考えられていた細胞の死も厳密に制御され、生命の維持に必要不可欠であることがわかってきています。中でも「アポトーシス」は細胞が自ら死へと至る能動的な死として注目され、その特徴的な形態変化(細胞の縮小、blebbing、核の凝縮・断片化)と共にその分子機構が詳細に解明されてきました。これとは対照的に、「ネクローシス」は細胞が外界から物理的傷害を受けた時に誘導される受動的・非生理的な死として位置づけられてきました。しかしながら、アルツハイマー病などの神経変性疾患や虚血性疾患(心筋梗塞、脳梗塞)でネクローシスの関与が明らかとなり、ある種のネクローシスでは誘導機構の存在が推定されています。その実体は依然不明のままですが、ネクローシスを抑制する化合物は、そのメカニズム解明の鍵になると考えられます。

このような背景で、私たちは、生理的な細胞死誘導因子や抗ガン剤により誘導されるアポトーシスは阻害せず、酸化ストレスによるネクローシスを特異的に抑制するIM-54の開発に成功しました。現在IM-54を用いて、酸化ストレスによるネクローシスの分子機構を明らかにすることを目指しています。

4. 生物活性化合物の結合タンパク質および結合部位同定に向けた新手法の開発

ケミカルバイオロジー研究において、生物活性化合物の結合タンパク質やその結合部位の同定は、その作用機序解明において達成困難な問題の一つです。その解決には、化合物に生物活性を損なうことなく導入できるタグ分子と、その効率的な精製方法が必要となります。

この問題解決をめざし、最近私たちは非常に小さなアルキンをタグ分子とし、これをコバルト錯体を用いて直截アフィニティー精製する手法を開発しました。

5. ラマン顕微鏡を用いた低分子化合物のイメージング技術の開発

低分子化合物の細胞内局在を調べる手法としては、蛍光団を導入して蛍光顕微鏡でイメージングする方法が一般的です。しかしながら、蛍光団は大きな分子であるため、化合物の生物活性を損なうケースが多くあります。そこで、私たちはこの問題点の解決を目指しました。

ラマン顕微鏡は分子の振動状態を反映するラマン散乱光をもとに試料中の分子を直接同定・分析する顕微鏡です。アルキンは極めて小さな分子でありながら、細胞内分子が持たない特徴的かつ強いラマン散乱を示します。そこで、これをタグとしてラマン顕微鏡でイメージングすることを目指しました。

アルキンを持つ分子として、私たちはEdU(5-ethynyl-2’-deoxyuridine)に着目しました。EdUはDNAの構成要素であるdT(deoxythymidine)のミミックで、核内のDNAに取り込まれることが知られています。EdU処理細胞のラマン顕微鏡観察を行ったところ、EdUのアルキン振動に由来するラマン散乱を検出でき、さらにEdUが経時的に核に取り込まれる様子を生細胞で観察することに成功しました。現在、私たちは本手法を新しい低分子化合物のイメージング技術として確立することを目指しています。

プレスリリース

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